Journal of Zhejiang University

Current Issue: <JZUS-B>

Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology)

ISSNs 1673-1581 (Print); 1862-1783 (Online); CN 33-1356/Q; started in 2005, Monthly.

JZUS-B is an international "Biomedicine & Biotechnology" reviewed-Journal indexed by SCI-E, MEDLINE, PMC, BA, BIOSIS Previews, JST, ZR, CA, SA, AJ, ZM, CABI, CSA, etc., and supported by the National Natural Science Foundation of China. It mainly covers research in Biomedicine, Biochemistry and Biotechnology, etc.

Impact factor: 1.099 (2011), 1.108 (2012), 1.293 (2013), 1.278 (2014), 1.303 (2015), 1.676 (2016), 1.815 (2017), 1.879 (2018), 2.082 (2019), 3.066 (2020), 5.552 (2021).

Journal of Zhejiang University SCIENCE B

ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly

2025 Vol.26 No.9 P.813-922

Cover:

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Contents:

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CONTENTS

Reviews

Review: Rescuing lysosomal/autophagic defects via nanoapproach: implications for lysosomal/autophagic defect-related diseases

Xiaodan HUANG, Yue FANG, Jie SONG, Yuanjing HAO, Yuanyuan CAI, Pengfei WEI, Na ZHANG

DOI: 10.1631/jzus.B2400186 Downloaded: 2240 Clicked: 1817 Cited: 0 Commented: 0(p.813-842) <Full Text> <PPT > 15

Chinese summary <1> 通过纳米方法恢复溶酶体/自噬缺陷：对溶酶体/自噬缺陷相关疾病的意义

黄晓丹¹，方悦²，宋杰¹，郝苑静¹，蔡园园¹，魏鹏飞¹，张娜¹
¹滨州医学院药学院，山东省分子靶向智能诊疗技术创新中心，中国烟台市， 264003
²浙江省中西医结合医院，杭州市红十字会医院，中国杭州市， 310003
摘要：溶酶体和自噬-溶酶体系统的功能障碍是神经退行性、代谢紊乱性、炎症性疾病和其他相关疾病的驱动力，影响疾病的发生和发展。因此，恢复溶酶体或自噬-溶酶体系统功能在上述疾病治疗中已成为日益重要的策略。本文对溶酶体的生物发生、结构和功能，以及自噬-溶酶体系统的生物学过程展开介绍；综述了与溶酶体/自噬功能障碍密切相关的各种疾病，揭示调节溶酶体或自噬-溶酶体系统功能在疾病治疗中的重要性；重点探讨了能够恢复溶酶体或自噬-溶酶体系统功能的工程化纳米材料，并对实现这一目标的不同策略和方法进行总结。本文旨在阐明纳米医学领域治疗溶酶体/自噬缺陷相关疾病的最新进展，并推动具有临床价值的创新纳米药物的开发。

关键词组：溶酶体；自噬；溶酶体/自噬功能障碍；酸性纳米颗粒；转录因子EB（TFEB）；痴呆；阿尔兹海默症

Review: Endomitosis: a new cell fate in the cell cycle leading to polyploidy in megakaryocytes and hepatocytes

Qi-Hua HUA, Xuechun ZHANG, Ruifeng TIAN, Zhigang SHE, Zan HUANG

DOI: 10.1631/jzus.B2400127 Downloaded: 1917 Clicked: 1256 Cited: 0 Commented: 0(p.843-862) <Full Text> <PPT > 13

Chinese summary <2> 核内有丝分裂：细胞周期中的新细胞命运-以巨核细胞和肝细胞的多倍体化为例

花启华¹，张雪纯¹，田瑞锋²，折志刚^2,3，黄赞¹
¹武汉大学生命科学学院，湖北省细胞稳态重点实验室，中国武汉市，430060
²武汉大学人民医院心内科，中国武汉市，430060
³赣南医学院心脑血管疾病预防与治疗教育部重点实验室，赣南创新与转化医学研究所，中国赣州市，341000
摘要：巨核细胞和肝细胞在哺乳动物中具有独特性，它们在终末分化过程中通过核内有丝分裂实现多倍体化。许多多倍体化的调控因子和潜在机制已被报道，其中大多数与发育、器官发生和细胞分化紧密相关。然而，核内有丝分裂的本质尚未完全阐明，该过程包括成功进入和退出有丝分裂而不发生完全的胞质分裂。本文强调，核内有丝分裂是细胞周期中一种新的细胞命运，而四倍体阶段则是细胞命运决定的关键时期。本文综述了该领域的最新研究进展，并为细胞如何操控有丝分裂以实现核内有丝分裂提供了新见解，即核内有丝分裂细胞能够规避四倍体检查点的限制，继续进行多次全基因组加倍。这些发现不仅加深了我们对核内有丝分裂作为一种基本生物学过程的理解，还为多倍体化的生理和病理学意义提供了新的视角。

关键词组：多倍体；核内有丝分裂；巨核细胞；肝细胞；细胞周期；四倍体检查点；全基因组加倍

Research Articles

Three-dimensional (3D) printing-assisted freeze-casting of processed pyritum-doped β-tricalcium phosphate biomimetic scaffold with angiogenesis and bone regeneration capability

Chenxu WEI, Zongan LI, Xiaoyun LIANG, Yuwei ZHAO, Xingyu ZHU, Haibing HUA, Guobao CHEN, Kunming QIN, Zhipeng CHEN, Changcan SHI, Feng ZHANG, Weidong LI

DOI: 10.1631/jzus.B2400340 Downloaded: 1847 Clicked: 1971 Cited: 0 Commented: 0(p.863-880) <Full Text> <PPT > 17

Chinese summary <1> 冷冻铸造3D打印技术制备有促进血管生成和成骨再生能力的载煅自然铜/β-磷酸三钙仿生支架

魏晨旭^1,2,4，李宗安³，梁潇云⁵，赵雨薇^1,2，朱星宇^1,2，花海兵⁴，陈国宝⁴，秦昆明⁶，陈志鹏^1,2，史长灿^1,2，张锋³，李伟东^1,2
¹南京中医药大学药学院，中国南京市，210023
²南京中医药大学，江苏省中药炮制重点实验室/国家教育部中药炮制规范化及标准化工程研究中心，中国南京市，210023
³南京师范大学，电气与自动化工程学院，江苏省三维打印装备与制造重点实验室，中国南京市，210023
⁴南京中医药大学江阴附属医院，中国江阴市，214400
⁵长春中医药大学药学院，中国长春市，130117
⁶江苏海洋大学药学院，中国连云港市，222005
摘要：骨缺损修复作为组织工程学中一个重要的研究方向，开发可有效修复骨缺损的生物活性支架是其关键性目标。本研究采用冷冻铸造3D打印技术制备了负载煅自然铜水煎液（PPD）的β-磷酸三钙（β-TCP）复合支架，并对复合支架的机械强度、理化性质、生物相容性、体外促血管生成活性以及体内修复兔股骨缺损药效机制进行了研究。体外实验结果显示：复合支架不仅表现出优异的理化特性、更强的机械强度和良好的生物安全性，还能显著促进促血管生成细胞人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和聚集。体内实验结果表明：所有支架组均能促进骨缺损部位的成骨再生；其中，负载PPD的β-TCP支架可显著提高神经源性基因座Notch1蛋白（Notch1）、血管内皮生长因子（VEGF）、骨形态发生蛋白-2（BMP-2）和骨桥蛋白（OPN）的表达。综上，本研究开发制备的支架在体外和体内均表现出显著的血管再生和成骨能力。PPD的加入显著促进了血管生成-成骨耦合，并加速了骨修复。这表明PPD是一种具有广阔应用前景的骨修复材料，且PPD/β-TCP支架拥有作为骨移植替代材料的巨大潜力。

关键词组：骨缺损；煅自然铜；冷冻铸造3D打印；血管生成；骨再生；VEGF-Notch1-BMP-2-OPN耦联

NRF2 nuclear translocation and interaction with DUSP1 regulate the osteogenic differentiation of murine mandibular osteoblasts stimulated withPorphyromonas gingivalis lipopolysaccharide

Xufei YU, Jiaqi BAO, Yingming WEI, Yuting YANG, Wenlin YUAN, Lili CHEN, Zhongxiu WANG

DOI: 10.1631/jzus.B2400203 Downloaded: 2592 Clicked: 1755 Cited: 0 Commented: 0(p.881-896) <Full Text> <PPT > 12

Chinese summary <1> NRF2经核转位与DUSP1互作参与卟啉单胞菌脂多糖调控小鼠下颌骨成骨细胞分化的机制研究

俞徐菲^1,2，包佳琦¹，韦应明¹，杨玉婷¹，袁文琳¹，陈莉丽¹，王中秀¹
¹浙江大学医学院附属第二医院牙周病专科，中国杭州市，310009
²浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所，中国杭州市，310009
摘要：本研究旨在探讨在牙龈卟啉单胞菌脂多糖（Pg-LPS）作用下，核因子E2相关因子2（NRF2）与双特异性磷酸酶1（DUSP1）的互作对成骨细胞分化的影响及其潜在分子机制。我们通过构建小鼠实验性牙周炎模型，采用显微计算机断层扫描和免疫组化染色观察小鼠牙槽骨吸收及牙周组织区域内NRF2表达情况，同时采用免疫组化染色法检测牙周健康者和牙周炎患者牙龈及牙槽骨组织中NRF2含量变化。本研究通过Pg-LPS刺激小鼠来源的下颌骨成骨细胞，采用活性氧（ROS）染色和线粒体膜电位检测试剂盒检测细胞氧化应激水平；通过碱性磷酸酶（ALP）染色和茜素红S染色等评估细胞成骨分化能力；采用免疫荧光和蛋白质免疫印迹测定NRF2、DUSP1、成骨分化和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相关基因和蛋白变化；利用免疫荧光染色和免疫共沉淀法检测成骨细胞中NRF2核转位功能及其与DUSP1的相互作用。研究结果发现，与健康组相比，牙周炎组小鼠发生严重的牙槽骨吸收，并在牙周炎小鼠局部牙周组织区域内观察到NRF2低表达。同时，在牙周炎患者牙龈组织与牙槽骨组织中也同样检测到NRF2表达水平的降低。体外实验发现，Pg-LPS呈浓度依赖性增加细胞内ROS含量，并降低细胞线粒体膜电位。Pg-LPS也可抑制成骨分化相关基因蛋白Runt相关转录因子2（RUNX2）、ALP和骨钙素（OCN）的表达，并减少ALP阳性细胞数及矿化结节数量。同时本研究发现，Pg-LPS刺激可显著降低NRF2表达与核转位水平。当加入NRF2抑制剂时，细胞氧化应激活动增强，成骨分化受到抑制；而NRF2激活剂可减弱细胞氧化应激活动，并促进细胞成骨分化。在NRF2抑制剂或小干扰核糖核酸（siRNA）的作用下，DUSP1表达量降低，MAPK通路磷酸化水平上升；加入NRF2激活剂或过表达NRF2基因时，则结果相反。此外，NRF2与DUSP1间可能存在蛋白互作。综上，NRF2通过核转位功能与DUSP1互作，并经MAPK通路调控Pg-LPS条件下小鼠下颌骨成骨细胞的成骨分化，这为牙周炎治疗提供了新思路。

关键词组：牙周炎；核因子E2相关因子2（NRF2）；双特异性磷酸酶1（DUSP1）；丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）；氧化应激；成骨分化

A practice guideline for therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid for solid organ transplants

Shuang LIU, Hongsheng CHEN, Zaiwei SONG, Qi GUO, Xianglin ZHANG, Bingyi SHI, Suodi ZHAI, Lingli ZHANG, Liyan MIAO, Liyan CUI, Xiao CHEN, Yalin DONG, Weihong GE, Xiaofei HOU, Ling JIANG, Long LIU, Lihong LIU, Maobai LIU, Tao LIN, Xiaoyang LU, Lulin MA, Changxi WANG, Jianyong WU, Wei WANG, Zhuo WANG, Ting XU, Wujun XUE, Bikui ZHANG, Guanren ZHAO, Jun ZHANG, Limei ZHAO, Qingchun ZHAO, Xiaojian ZHANG, Yi ZHANG, Yu ZHANG, Rongsheng ZHAO

DOI: 10.1631/jzus.B2400069 Downloaded: 1695 Clicked: 1469 Cited: 0 Commented: 0(p.897-914) <Full Text> <PPT > 16

Chinese summary <1> 实体器官移植霉酚酸治疗药物监测循证指南

刘爽¹，陈鸿圣¹，宋再伟¹，郭琦¹，张相林²，石炳毅³，翟所迪¹，张伶俐⁴，缪丽燕⁵，崔丽艳⁶，陈孝⁷，董亚琳⁸，葛卫红⁹，侯小飞¹⁰，姜玲¹¹，刘龙¹²，刘丽宏²，刘茂柏¹³，林涛¹⁴，卢晓阳¹⁵，马潞林¹⁰，王长希¹⁶，吴建永¹⁷，王玮¹⁸，王卓¹⁹，徐珽²⁰，薛武军²¹，张毕奎²²，赵冠人²³，张峻²⁴，肇丽梅²⁵，赵庆春²⁶，张晓坚²⁷，张弋²⁸，张玉²⁹，赵荣生¹
¹北京大学第三医院药学部，中国北京市， 100191
²中日友好医院药学部，中国北京市， 100029
³国家卫生健康委员会肾脏移植质量控制中心，中国人民解放军总医院第八医学中心，中国北京市， 100000
⁴四川大学华西第二医院药学部，中国成都市， 610041
⁵苏州大学第一附属医院药学部，中国苏州市， 215006
⁶北京大学第三医院检验科，中国北京市， 100191
⁷中山大学第一附属医院药学部，中国广州市， 510080
⁸西安交通大学第一附属医院药学部，中国西安市， 710061
⁹南京鼓楼医院药学部，中国南京市， 210008
¹⁰北京大学第三医院泌尿外科，中国北京市， 100191
¹¹安徽省立医院药学部，中国合肥市， 230001
¹²中国人民解放军北部战区总医院泌尿外科，中国沈阳市， 110003
¹³福建医科大学附属协和医院药学部，中国福州市， 350001
¹⁴四川大学华西医院泌尿外科，中国成都市， 610041
¹⁵浙江大学医学院第一附属医院药学部，中国杭州市， 310003
¹⁶中山大学第一附属医院器官移植中心，中国广州市， 510080
¹⁷浙江大学医学院第一附属医院肾脏病中心，中国杭州市， 310003
¹⁸首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科，中国北京市， 100020
¹⁹海军军医大学第一附属医院药学部，中国上海市， 200433
²⁰四川大学华西医院药剂科，中国成都市， 610041
²¹西安交通大学第一附属医院肾脏移植科，中国西安市， 710061
²²中南大学湘雅二医院药剂科，中国长沙市， 410011
²³中国人民解放军总医院第八医学中心药剂科，中国北京市， 100000
²⁴昆明医科大学第一附属医院临床药学科，中国昆明市， 650032
²⁵中国医科大学附属盛京医院药学部，中国沈阳市， 110004
²⁶中国人民解放军北部战区总医院药学部，中国沈阳市， 110003
²⁷郑州大学第一附属医院药学部，中国郑州市， 450052
²⁸天津市第一中心医院药学部，中国天津市， 300192
²⁹华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，中国武汉市， 430022
摘要：霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）类药物是实体器官移植维持期治疗中常用的免疫抑制剂，具有重要的临床意义。由于在体内代谢存在显著的个体间及个体内差异，开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）有助于MPA的个体化合理应用，充分发挥其免疫抑制效应。然而，目前国内外实体器官移植的权威指南尚未提供MPA TDM的相关循证建议。本研究旨在基于循证方法制定MPA TDM指南，为临床合理应用MPA类药物提供指导。通过采用美国国家医学院（IOM）最新指南定义，并基于世界卫生组织（WHO）指南制定基本原则和方法，本研究制定指南计划书并在国际实践指南注册平台进行注册（注册号为IPGRP-2020CN099）。经德尔菲法确定指南纳入的临床问题及结局指标，开展系统评价制定指南临床问题的循证证据，结合GRADE证据质量评价、专家意见及患者意愿与价值观，由外审专家评审后，最终形成指南推荐意见。MPA TDM循证指南共形成4个部分16条推荐意见，涉及目标人群、监测指标、检测方法、剂量方案及浓度影响因素。指南进一步明确了MPA TDM高危人群定义、MPA采样时间、监测指标曲线下面积（AUC）与谷浓度（C₀）比较、目标浓度范围、监测频率及检测方法比较。此外，指南还基于不同制剂比较、初始剂量方案确定、特殊人群个体化方案调整、体重因素、基因多态性及药物相互作用等方面，对MPA类药物的合理应用提供了循证建议。开展MPA TDM时，建议结合患者个体化特征进行综合评估，并根据患者的药物暴露和临床反应进行剂量调整。基于最新循证证据、专家经验及患者意愿制定的MPA TDM指南，为实体器官移植受者接受MPA类药物治疗提供了更为全面和详细的指导，有助于推动MPA TDM在临床实践中的规范化和标准化，从而提高移植受者的治疗效果和安全性。

关键词组：循证指南；霉酚酸（MPA）类药物；治疗药物监测（TDM）；GRADE；实体器官移植

Correspondence

Correspondence: Successful in situ 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in a 53-year-old female with cutaneous squamous cell carcinoma

Limin LUO, Xiaoling JIANG, Jianjun QIAO, Hong FANG, Jun LI

DOI: 10.1631/jzus.B2400164 Downloaded: 1171 Clicked: 1020 Cited: 0 Commented: 0(p.915-922) <Full Text> <PPT > 12

Chinese summary <0> 原位5-氨基酮戊酸光动力疗法成功治愈1例53岁的老年原位皮肤鳞状细胞癌女性患者

罗丽敏¹，蒋莜凌¹，乔建军¹，方红¹，李军²
¹浙江大学医学院附属第一医院皮肤科，中国杭州市，310003
²浙江大学医学院附属第一医院心内科，中国杭州市，310003
摘要：皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是非黑色素瘤皮肤癌中最常见的肿瘤之一，根据其临床表现可分为原位、侵袭性和特殊亚型（如角化棘皮瘤、疣状癌等）。原位cSCC好发于中老年人群，常见于头面部和四肢等暴露部位，典型皮损表现为单一的、边界清晰的红色斑块。由于皮肤鳞状细胞癌的发病率和死亡率呈不断升高的趋势，亟需采取新的防治措施。5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-ALA PDT）在临床上广泛应用于尖锐湿疣、痤疮、光线性角化病和某些皮肤恶性肿瘤（如浅表型基底细胞癌和原位cSCC等）。然而，5-ALA PDT在原位cSCC治疗中的安全性仍有待阐明。本文报道了1例53岁的原位cSCC女性患者。患者主诉"左侧鼻根皮疹一年余"，皮疹局部伴有轻度疼痛，且逐渐增大。出于美容考虑，患者拒绝行扩大手术切除根治术，并要求保守治疗。因此，作为手术的替代治疗，患者每周接受1次5-ALA PDT，共治疗4周。4次治疗结束后患者皮损消退，疗效显著，未遗留明显瘢痕形成，随访2年未见肿瘤复发。

关键词组：非黑色素瘤皮肤癌；皮肤鳞状细胞癌（cSCC）；5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-ALA PDT）