Journal of Zhejiang University

Current Issue: <JZUS-B>

Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology)

ISSNs 1673-1581 (Print); 1862-1783 (Online); CN 33-1356/Q; started in 2005, Monthly.

JZUS-B is an international "Biomedicine & Biotechnology" reviewed-Journal indexed by SCI-E, MEDLINE, PMC, BA, BIOSIS Previews, JST, ZR, CA, SA, AJ, ZM, CABI, CSA, etc., and supported by the National Natural Science Foundation of China. It mainly covers research in Biomedicine, Biochemistry and Biotechnology, etc.

Impact factor: 1.099 (2011), 1.108 (2012), 1.293 (2013), 1.278 (2014), 1.303 (2015), 1.676 (2016), 1.815 (2017), 1.879 (2018), 2.082 (2019), 3.066 (2020).

Journal of Zhejiang University SCIENCE B

ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly

2021 Vol.22 No.9 P.701-790

Cover:

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Contents:

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CONTENTS

Review

Review: Application of extracorporeal therapies in critically ill COVID-19 patients

Zhifeng ZHOU, Huang KUANG, Yuexian MA, Ling ZHANG

DOI: 10.1631/jzus.B2100344 Downloaded: 914 Clicked: 1701 Cited: 0 Commented: 0(p.701-717) <Full Text> <PPT > 159

Chinese summary <7> 体外疗法在重症COVID-19患者中的应用

概要：新型冠状病毒型肺炎（COVID-19）大流行是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的重大公共卫生事件。COVID-19已在世界各地广泛传播。很大比例的患者因呼吸衰竭和多器官功能障碍而发展为重症或危重症，并且死亡率很高。因此，为危重患者提供及时有效的治疗对于降低总体死亡率至关重要。恢复期血浆治疗，干扰素-α（IFN-α）、皮质类固醇和托珠单抗的气雾吸入等药物治疗均已应用于临床治疗，但其效果仍存在争议。最近的研究表明，体外疗法可能在治疗COVID-19危重患者方面发挥潜在作用。在这篇综述中，我们阐述了连续性肾脏替代疗法（CRRT）、治疗性血浆置换（TPE）、血液吸附（HA）、体外膜肺氧合（ECMO）和体外二氧化碳清除（ECCO₂R）在重症COVID-19患者中的应用，为COVID-19的进一步诊断和治疗提供支持。

关键词组：新型冠状病毒型肺炎（COVID-19）；重症疾病；细胞因子释放综合征（CRS）；急性肾损伤（AKI）；体外疗法

Research Articles

Bioinformatic analysis for potential biological processes and key targets of heart failure-related stroke

Chiyu LIU, Sixu CHEN, Haifeng ZHANG, Yangxin CHEN, Qingyuan GAO, Zhiteng CHEN, Zhaoyu LIU, Jingfeng WANG

DOI: 10.1631/jzus.B2000544 Downloaded: 917 Clicked: 1160 Cited: 0 Commented: 0(p.718-732) <Full Text> <PPT > 133

Chinese summary <4> 心力衰竭相关脑卒中的潜在生物学过程和关键靶点的生物学分析

目的：本研究通过加权基因共表达网络分析（Weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）揭示心力衰竭（心衰）相关脑卒中的发病机制，为临床防治心衰相关脑卒中提供关键靶点。
创新点：本研究基于网络的研究策略，首次揭示了心衰相关脑卒中的潜在分子相互作用机制以及可能参与的生物学过程，并筛选出其中的关键基因。
方法：我们从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus database，GEO）中分别获得心衰和脑卒中相关的芯片数据，并通过WGCNA鉴定各自的关键模块与关键基因。然后我们将二者的关键模块与关键基因取交集后，得到心衰相关脑卒中的关键基因，并利用Reactome和Cytoscape数据库对关键基因进行功能注释。最后在多个数据集中对心衰相关脑卒中的关键基因进行验证。
结果：我们在心衰和脑卒中相关芯片数据中分别鉴定出两个关键模块，随后功能富集分析发现两种疾病的关键模块中的基因均参与了蛋白质泛素化，Wnt信号通路和外泌体三个生物学过程。取交集后，我们共得到155个共同基因，他们可能参与了心衰相关脑卒中的发病机制。其中，OTULIN和NFIL3被识别为心衰相关脑卒中的关键基因。功能注释分析显示，OTULIN参与了蛋白质泛素化和Wnt信号通路，NFIL3参与了转录和翻译过程。最后，在多个心衰和脑卒中的芯片数据中均证实OTULIN和NFIL3表达显著上调。
结论：蛋白质泛素化，Wnt信号通路和外泌体等生物学过程在心衰相关脑卒中的发病机制中发挥了重要作用。OTULIN和NFIL3通过调节这些通路因而可作为心衰相关脑卒中潜在的干预靶点。

关键词组：心力衰竭；心源性卒中；生物信息学分析；加权基因共表达网络分析（WGCNA）

Discovery of potential biomarkers for human atherosclerotic abdominal aortic aneurysm through untargeted metabolomics and transcriptomics

Lei JI, Siliang CHEN, Guangchao GU, Wei WANG, Jinrui REN, Fang XU, Fangda LI, Jianqiang WU, Dan YANG, Yuehong ZHENG

DOI: 10.1631/jzus.B2000713 Downloaded: 925 Clicked: 1113 Cited: 0 Commented: 0(p.733-745) <Full Text> <PPT > 138

Chinese summary <4> 通过非靶向代谢组学和转录组学发现人动脉粥样硬化性腹主动脉瘤的潜在生物标志物

目的：腹主动脉瘤（AAA）和动脉粥样硬化（AS）在临床危险因素和分子发病机制上有相当大的相似之处。我们的研究旨在从代谢组学的角度研究AAA和AS之间的差异，并通过与转录组学的整合分析探索差异代谢物的潜在机制。
创新点：从代谢组学的角度探究了AAA和AS之间的差异；采用关联分析，探究差异代谢物和差异基因的交互作用整合了代谢组学和转录组学。
方法：应用32例AAA和32例AS患者的血浆样本表征代谢物谱，采用非靶向液相色谱质谱法（LC-MS），探究AAA与AS之间代谢物水平的差异；应用GEO数据集GSE57691，探究AAA与AS之间基因表达的差异；最后应用Spearman相关分析探究差异代谢物与差异基因之间的相关性。
结论：本研究共鉴定出18种显著差异代谢物，其中7种代谢物的组合可能作为区分AAA和AS的生物标志物，曲线下面积（AUC）为0.93。通过整合代谢组学和转录组学数据，发现这7种代谢物，尤其是2’-脱氧-D-核糖（2dDR）与差异表达基因显著相关。本研究提供了AAA和AS患者血浆代谢物的全面概况，并为动脉粥样硬化性AAA的发病机制提供了研究方向。

关键词组：腹主动脉瘤（AAA）；动脉粥样硬化（AS）；非靶向代谢组学；转录组学

Endoplasmic reticulum stress is involved in retinal injury induced by repeated transient spikes of intraocular pressure

Xue YANG, Xiaowei YU, Zhenni ZHAO, Yuqing HE, Jiamin ZHANG, Xiaoqian SU, Nannan SUN, Zhigang FAN

DOI: 10.1631/jzus.B2100053 Downloaded: 859 Clicked: 1368 Cited: 0 Commented: 0(p.746-756) <Full Text> <PPT > 119

Chinese summary <2> 内质网应激参与反复瞬时高眼压诱导的视网膜损伤

目的：研究和探讨反复瞬时高眼压对视网膜的损伤作用及其潜在的分子机制。
创新点：模拟临床上青光眼患者夜间难以检测到的眼压峰值波动对视网膜的影响，首次证明反复的瞬时高眼压对视网膜具有直接损伤效应，其损伤机制与内质网应激通路激活有关。
方法：通过眼前房生理盐水灌注，建立小鼠反复瞬时高眼压模型（50mmHg，1min×7次），连续灌注处理1、3和7天后，采用视网膜铺片（Whole-mount retina）评估视网膜神经节细胞（RGC）损伤情况；用TUNEL法检测视网膜全层细胞凋亡；用转录组测序（RNA-seq）筛选参与视网膜损伤的分子通路；用实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）和蛋白免疫印迹（Western blot）进一步检测内质网应激通路相关分子的表达。
结论：反复瞬时高眼压可以损伤视网膜全层，并呈时间依赖性的由外核层细胞（ONL）死亡进展至视网膜神经节细胞层（GCL）死亡。内质网应激相关信号通路中肌醇酶1（IRE1）信号通路激活参与了视网膜的损伤过程。

关键词组：内质网应激；瞬时眼压峰值（Spike IOP）；视网膜损伤；视网膜神经细胞凋亡；青光眼

Insertion/deletion variants within the IGF2BP2 gene identified in reported genome-wide selective sweep analysis reveal a correlation with goat litter size

Dongyun XIN, Yangyang BAI, Yi BI, Libang HE, Yuxin KANG, Chuanying PAN, Haijing ZHU, Hong CHEN, Lei QU, Xianyong LAN

DOI: 10.1631/jzus.B2100079 Downloaded: 894 Clicked: 1107 Cited: 0 Commented: 0(p.757-766) <Full Text> <PPT > 145

Chinese summary <2> 已报道的全基因组选择性消除分析中发现IGF2BP2基因的插入/缺失变异与山羊产羔数相关

目的：验证IGF2BP2插入/缺失与陕北白绒山羊产羔数之间的关系，并选择有利的等位基因。
创新点：首次筛选、验证山羊IGF2BP2基因的InDel位点，确定其与山羊产羔性状的相关性及作用，为山羊经济性状改良及新品种培育提供理论依据。
方法：采用实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）方法分析IGF2BP2在单羔组和多羔组中的表达水平；通过PCR扩增-琼脂糖凝胶电泳在918只陕北白绒母山羊中鉴定IGF2BP2基因P4-Ins-13bp和P5-Del-12bp缺失/插入位点基因型，并进行测序以验证突变；利用SHEsis平台分析两个位点的连锁不平衡；采用方差分析（ANOVA）和χ²检验分析山羊IGF2BP2基因变异与产羔数的关系；并利用在线数据库预测转录因子（TF）和突变区域序列的结合。
结论：本研究发现，IGF2BP2的mRNA表达水平在单羔组明显高于多羔组。在陕北白绒母山羊中验证了IGF2BP2基因内的插入/缺失（indels），包括P4-Ins-13bp和P5-Del-12bp。χ²检验表明，P4-Ins-13bp基因型（χ²=14.479，P=0.006）在单羔和多羔组间分布差异显著；相关分析表明，P4-Ins-13bp与山羊产仔数显着相关（P=0.022），具有缺失/缺失（DD）基因型的山羊个体产仔数高于其他山羊。因此，IGF2BP2基因的P4-Ins-13bp突变可作为一种潜在的与繁殖性状显著相关的分子标记，以优化母羊繁殖力，提高山羊产业的经济效益。

关键词组：山羊；IGF2BP2；产仔数；插入/缺失；分子标记辅助选择

Correspondence

Correspondence: Effects of S-adenosylmethionine on production of secondary metabolites in Streptomyces diastatochromogenes 1628

Yefeng HU, Juan WANG, Jie XU, Zheng MA, Andreas BECHTHOLD, Xiaoping YU

DOI: 10.1631/jzus.B2100115 Downloaded: 835 Clicked: 1041 Cited: 0 Commented: 0(p.767-773) <Full Text> <PPT > 127

Chinese summary <1> S-腺苷甲硫氨酸对淀粉酶产色链霉菌1628次级代谢产物产量的影响

目的：考察S-腺苷甲硫氨酸（SAM）对淀粉酶产色链霉菌（Streptomyces diastatochromogenes）1628次级代谢产物产量的影响。
创新点：SAM是甲基的重要供体，可为次级代谢产物提供前体，同时也可以作为信号增强次级代谢产物合成基因的表达。因此，本研究首次探究了SAM与S. diastatochromogenes1628次级代谢产物合成的相关性。
方法：以S. diastatochromogenes1628为对象，通过体外添加SAM以及在S. diastatochromogenes1628体内过表达、敲除和回补SAM编码基因metK_sd，考察S. diastatochromogenes1628次级代谢产物产量的变化。
结论：由于渗透性差，外源添加SAM对S. diastatochromogenes1628合成次级代谢产物（丰加霉素和三种四烯大环内酯类抗生素：四霉素A、四霉素P和四烯菌素B）没有影响；敲除、回补和过表达基因metK_sd证实增加胞内SAM可提高S. diastatochromogenes1628三种四烯大环内酯类抗生素的产量，且可促进四烯大环内酯类化合物合成关键基因的表达，而胞内SAM浓度的变化对丰加霉素的产量和及其关键基因的表达均无明显影响。

关键词组：淀粉酶产色链霉菌1628；S-腺苷甲硫氨酸；MetK；丰加霉素；四烯大环内酯类

Correspondence: Pulsed low-dose rate radiotherapy has an improved therapeutic effect on abdominal and pelvic malignancies

Xin WEN, Hui QIU, Zhiying SHAO, Guihong LIU, Nianli LIU, Aoxing CHEN, Xingying ZHANG, Xin DING, Longzhen ZHANG

DOI: 10.1631/jzus.B2000793 Downloaded: 869 Clicked: 1089 Cited: 0 Commented: 0(p.774-781) <Full Text> <PPT > 126

Chinese summary <1> 低剂量率脉冲放疗模式显著提高腹部盆腔恶性肿瘤的治疗效果

概要：低剂量率脉冲放射治疗（Pulsed low-dose rate，PLDR）是一种有效且安全的创新性放疗模式。这种放疗模式可用于肿瘤复发的再程放疗，同时肿瘤体积大、无法耐受常规放疗模式的肿瘤患者也能从中获得较好的姑息治疗疗效。在本研究中，我们首次提出了胰腺癌和前列腺癌的最佳PLDR模型，研究结果表明个性化的PLDR是一种有效的治疗腹部和盆腔癌的方法。

关键词组：低剂量率脉冲放射治疗；低剂量辐射超敏感性/辐射抗性增强；腹盆腔恶性肿瘤；亚致死损伤半修复时间

Correspondence: Aeromonas sobria regulates proinflammatory immune response in mouse macrophages via activating the MAPK, AKT, and NF-κB pathways

Wei ZHANG, Bello Babatunde KAZEEM, Haitao YANG, Gang LIU, Guanglu WANG, Zhixing LI, Tao GUO, Panpan ZHAO, Jingquan DONG

DOI: 10.1631/jzus.B2100456 Downloaded: 799 Clicked: 1005 Cited: 0 Commented: 0(p.782-790) <Full Text> <PPT > 128

Chinese summary <2> MAPK、AKT和NF-κB信号通路在温和气单胞菌诱导宿主细胞炎性应答中的作用及分子机制研究

目的：以利用小鼠原代腹腔巨噬细胞建立了一种温和气单胞菌体外感染模型，探究MAPK、AKT和NF-κB信号通路在温和气单胞菌诱导宿主细胞炎性应答中的作用及相关的分子机制，为防治温和气单胞菌造成的感染提供新的治疗靶点。
创新点：首次探究了丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路在温和气单胞菌诱导宿主细胞炎性应答中的作用及相关的分子机制，并分别从正反向进行了研究，围绕NF-κB、MAPK、磷酯酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/AKT等与炎症反应密切相关的信号通路，探索温和气单胞菌调控宿主细胞免疫应答的作用机制，为防治温和气单胞菌感染的治疗提供新的靶点。
方法：本研究利用小鼠原代腹腔巨噬细胞建立了一种温和气单胞菌体外感染模型，通过测定感染细胞培养上清中的炎性细胞因子分泌水平，初步确定其可引起小鼠原代腹腔巨噬细胞产生炎性应答。应用荧光定量PCR、蛋白质免疫印迹、阻断实验、酶联免疫吸附试验和免疫荧光等技术，围绕NF-κB、MAPK、PI3K/AKT等与炎症反应密切相关的信号通路，探索温和气单胞菌调控宿主细胞免疫应答的作用机制，为防治温和气单胞菌感染的治疗提供新的靶点。
结论：温和气单胞菌体外刺激小鼠腹腔巨噬细胞可以引起多种炎性细胞因子分泌水平的升高，如白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素12（interleukin-12，IL-12）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。同时温和气单胞菌可以通过p38MAPK、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/MAPK及NF-κB信号通路调节小鼠腹腔巨噬细胞促炎性因子的转录和表达，并通过AKT信号通路负调节促炎性因子的转录和表达等。因此，p38MAPK、JNK/MAPK和NF-κB信号通路均可作为潜在的药物干预靶点治疗温和气单胞菌引起的各类炎症感染。

关键词组：温和气单胞菌；免疫应答；丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）；蛋白激酶B（AKT）；核因子κB（NF-κB）