Journal of Zhejiang University

Current Issue: <JZUS-B>

Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology)

ISSNs 1673-1581 (Print); 1862-1783 (Online); CN 33-1356/Q; started in 2005,Monthly.

JZUS-B is an international "Biomedicine & Biotechnology" reviewed-Journal indexed by SCI-E, MEDLINE, PMC, BA, BIOSIS Previews, JST, ZR, CA, SA, AJ, ZM, CABI, CSA, etc., and supported by the National Natural Science Foundation of China. It mainly covers research in Biomedicine, Biochemistry and Biotechnology, etc.

Impact factor: 1.099 (2011), 1.108 (2012), 1.293 (2013), 1.278 (2014), 1.303 (2015), 1.676 (2016), 1.815 (2017), 1.879 (2018).

Journal of Zhejiang University SCIENCE B

ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly

2023 Vol.24 No.2 P.101-190

Cover:

<243>

Contents:

<226>

<<< CONTENTS >>>

Reviews

Review: Multiple characteristic alterations and available therapeutic strategies of cellular senescence

Yunzi ZHAO, Hui LI, Qinglong GUO, Hui HUI

DOI: 10.1631/jzus.B2200178 Downloaded: 771 Clicked: 757 Cited: 0 Commented: 0(p.101-114) <Full Text> <PPT> 365

Chinese summary <196> 细胞衰老的多种特征变化及可行治疗策略

赵芸子, 李慧, 郭青龙, 惠慧
江苏省肿瘤发生与干预重点实验室，中国药科大学，江苏南京， 210009
概要：衰老的细胞通常处于一种稳定的增殖抑制状态，因此细胞衰老最初被认为是生物体延缓癌症进展的重要机制。细胞在衰老时通常伴随着一系列特征和功能的改变，如代谢迁移、干性诱导以及微环境重塑等。然而，近年来研究表明，细胞衰老参与了机体一系列生理学和病理学的变化，进一步增加了其复杂性。生物体如何通过适应性变化来规避衰老带来的不利影响是当前研究的热点之一。目前，针对细胞衰老的疗法，包括衰老细胞裂解、衰老形态学纠正、衰老免疫疗法以及功能恢复等，已经在特定的情境下取得初步成果。在这篇综述中，我们详细描述了细胞衰老相关的特征变化，并总结了当前衰老治疗可行的策略。

关键词组：衰老；代谢；干性；微环境；衰老裂解；免疫监视

Review: Novel perspective in transplantation therapy of mesenchymal stem cells: targeting the ferroptosis pathway

Yuzhu XU, Pan FAN, Lei LIU, Xuanfei XU, Lele ZHANG, Jiadong WANG, Yuao TAO, Xiaolong LI, Xi LI, Yuntao WANG

DOI: 10.1631/jzus.B2200410 Downloaded: 843 Clicked: 1145 Cited: 0 Commented: 0(p.115-129) <Full Text> <PPT> 336

Chinese summary <298> 间充质干细胞移植治疗的新视角：靶向铁死亡通路

徐玉柱^1,2，樊攀^1,2，刘磊^1,2，徐玄飞³，张乐乐^1,2，王佳东^1,2，陶禹澳^1,2，李骁龙^1,2，李熹^1,2，王运涛^1,2
¹东南大学医学院，中国南京市，210009
²东南大学附属中大医院脊柱外科中心，中国南京市，210009
³东南大学附属中大医院核医学科，中国南京市，210009
概要：体外培养扩增的间充质干细胞（MSCs）因具有愈合损伤组织的能力而被研究。MSCs的移植可促进受损组织的修复，并且能分化为目标细胞或是对存活的目的细胞起保护作用。但目前MSCs的移植修复效率受限于被移植到目标区域后，MSCs的存活率低。因此，现在迫切需要制定提高MSCs修复效率的策略。铁含量过载、活性氧蓄积以及抗氧化性能的下降均会抑制MSCs的增殖和再生能力，从而加速MSCs的死亡过程。值得注意的是，铁离子含量过载引发的氧化应激（OS）及伴随其后的抗氧化系统失衡是铁死亡发生的经典通路。因此我们认为，铁死亡通路可能抑制MSCs移植后的细胞存活，降低了MSCs的修复疗效。在本综述中，我们探讨了MSCs中的铁死亡通路。鉴于目前MSCs中铁死亡的相关研究不足，迫切需要进一步研究，以期提高MSCs在体内的移植修复效率。

关键词组：间充质干细胞（MSCs）；铁死亡；氧化应激（OS）；铁代谢途径；脂质过氧化；谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）

Guideline

Guideline: Chinese consensus guidelines for therapeutic drug monitoring of polymyxin B, endorsed by the Infection and Chemotherapy Committee of the Shanghai Medical Association and the Therapeutic Drug Monitoring Committee of the Chinese Pharmacological Society

Xiaofen LIU, Chenrong HUANG, Phillip J. BERGEN, Jian LI, Jingjing ZHANG, Yijian CHEN, Yongchuan CHEN, Beining GUO, Fupin HU, Jinfang HU, Linlin HU, Xin LI, Hongqiang QIU, Hua SHAO, Tongwen SUN, Yu WANG, Ping XU, Jing YANG, Yong YANG, Zhenwei YU, Bikui ZHANG, Huaijun ZHU, Xiaocong ZUO, Yi ZHANG, Liyan MIAO, Jing ZHANG

DOI: 10.1631/jzus.B2200466 Downloaded: 1574 Clicked: 3715 Cited: 0 Commented: 0(p.130-142) <Full Text> <PPT> 462

Chinese summary <208> 多黏菌素B治疗药物监测专家共识：中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会及上海市医学会感染与化疗专科分会发起制定

刘笑芬¹, 黄晨蓉², Phillip J. BERGEN³, 李健³, 张晶晶², 陈轶坚¹, 陈勇川⁴, 郭蓓宁¹, 胡付品¹, 胡锦芳⁵, 胡琳璘⁶, 李昕⁷, 邱宏强⁸, 邵华⁶, 孙同文⁹, 王雨¹, 徐萍¹⁰, 杨晶⁹, 杨勇¹¹, 俞振伟¹², 张毕奎¹⁰, 朱怀军¹³, 左笑丛¹⁴, 张弋¹⁵, 缪丽燕², 张菁^1,16
¹复旦大学附属华山医院抗生素研究所，卫健委抗生素临床药理重点实验室，国家老年医学研究中心，中国上海， 200040
²苏州大学第一附属医院，中国苏州， 215000
³澳大利亚莫纳什大学，墨尔本， VIC 3800
⁴陆军军医大学西南医院，中国重庆， 400038
⁵南昌大学第一附属医院，中国南昌， 330006
⁶东南大学附属中大医院，中国南京， 210009
⁷长沙市第三医院，中国长沙， 410035
⁸福建医科大学附属协和医院，中国福州， 350001
⁹郑州大学第一附属医院，中国郑州， 450052
¹⁰中南大学湘雅二医院，中国长沙， 410011
¹¹四川省人民医院，中国成都， 610072
¹²浙江大学附属医院邵逸夫医院，中国杭州， 310020
¹³南京大学医学院附属鼓楼医院，中国南京， 210008
¹⁴中南大学湘雅三医院，中国长沙， 430100
¹⁵天津市第一中心医院，中国天津， 300190
¹⁶复旦大学附属华山医院研究型病房，中国上海， 200040
概要：多黏菌素B是治疗广泛耐药革兰氏阴性细菌感染的最后"一道防线"，但因剂量限制性肾毒性及低剂量可能出现治疗失败和耐药性，临床上迫切需要通过治疗药物监测（TDM）优化其使用。多黏菌素B TDM专家共识以及规范操作程序的制定将有助于确保TDM的准确性并为其合理使用提供依据。中国药理学学会治疗药物监测研究专业委员会及上海医学会感染与化疗专科分会共同发起制定多黏菌素B的TDM专家共识。共识小组由来自中国不同省份的临床药学、临床医学和临床微生物学专家，及两位澳大利亚莫纳什大学专家组成，就多黏菌素B进行TDM的目标浓度、样本采集、测定、报告和TDM结果解释提出了建议。该指南共识的制定旨在指导多黏菌素B的个体化精准治疗。

关键词组：多黏菌素B；治疗药物监测（TDM）；药动学；临床疗效

Research Articles

USH2A mutation and specific driver mutation subtypes are associated with clinical efficacy of immune checkpoint inhibitors in lung cancer

Dexin YANG, Yuqin FENG, Haohua LU, Kelie CHEN, Jinming XU, Peiwei LI, Tianru WANG, Dajing XIA, Yihua WU

DOI: 10.1631/jzus.B2200292 Downloaded: 810 Clicked: 1024 Cited: 0 Commented: 0(p.143-156) <Full Text> <PPT> 386

Chinese summary <118> USH2A突变和其他关键驱动基因突变亚型与免疫检查点抑制剂在肺癌患者中临床联系的关联研究

杨德馨^1,4，冯愉沁¹，鲁昊骅¹，陈柯列¹，徐金明²，李培伟⁵，王天如⁶，夏大静¹，吴一华^1,3
¹浙江大学医学院公共卫生学院毒理学系，附属妇产医院妇科肿瘤科，中国杭州市， 310058
²浙江大学附属第一医院胸外科，中国杭州市， 310003
³中国医学科学院肿瘤病理智能分型和精准治疗创新单元(2019RU042)，中国杭州市， 310058
⁴德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院生物化学与分子生物学系，美国休斯顿， TX 77030
⁵浙江大学附属第二医院消化内科，中国杭州市， 310009
⁶多伦多大学达拉拉娜公共卫生学院流行病学系，加拿大多伦多， M5S 2E8
概要：本研究以探索与免疫检查点抑制剂（ICIs）效果有关联的基因突变亚型为目标，进行了系统文献检索（电子数据库截至2021年5月31日）。与肿瘤基因特征相关联的主要结局事件包括：总生存期、无进展生存期、客观反应率、持久临床获益。我们从14项研究中总计提取了1546个有基因突变数据的肺癌患者，发现ICIs治疗在KRAS^G12C联合TP53双突变的患者中有更好的疗效，而在携带EGFR经典激活突变（包括EGFR^L585R和EGFR^Δ19）的患者中的效果则截然相反：总生存期（调整后HR, 1.40; 95% CI, 1.01-1.95; P=0.0411），无进展生存期（调整后HR, 1.98; 95% CI, 1.49-2.63; P<0.0001）。另外，ICIs治疗在EGFR经典突变联合EGFR^T790M双突变患者与仅有EGFR经典突变的患者在总生存期（调整后HR, 0.96; 95% CI, 0.48-1.94; P=0.9157）与无进展生存期（调整后HR, 0.72; 95% CI, 0.39-1.35; P=0.3050）中均无明显差异。更重要的是，我们发现ICIs在携带USH2A错义突变的患者中可能有更好的疗效：总生存期（调整后HR, 0.52; 95% CI, 0.32-0.82; P=0.0077），无进展生存期（调整后HR, 0.51; 95% CI, 0.38-0.69; P<0.0001），持久临床获益（调整后OR, 4.74; 95% CI, 2.75-8.17; P<0.0001）与客观反应率（调整后OR, 3.45; 95% CI, 1.88-6.33; P<0.0001）。综上，我们的研究发现在使用ICIs疗法的肺癌患者中，USH2A错义突变、KRAS^G12C联合TP53双突变与更好的疗效和生存结局有关，而EGFR经典突变无论是否合并EGFR^T790M突变都预示着不良结局，我们的结果可能会对在肿瘤ICIs的精准治疗方案提供新的依据和靶标。

关键词组：免疫检查点抑制剂（ICIs）；肺癌； USH2A错义突变； KRAS^G12C与TP53双突变； EGFR突变

Lycium barbarum polysaccharides ameliorate canine acute liver injury by reducing oxidative stress, protecting mitochondrial function, and regulating metabolic pathways

Jianjia HUANG, Yuman BAI, Wenting XIE, Rongmei WANG, Wenyue QIU, Shuilian ZHOU, Zhaoxin TANG, Jianzhao LIAO, Rongsheng SU

DOI: 10.1631/jzus.B2200213 Downloaded: 804 Clicked: 1206 Cited: 0 Commented: 0(p.157-171) <Full Text> <PPT> 320

Chinese summary <93> 枸杞多糖通过降低氧化应激、保护线粒体功能和调节代谢途径改善犬急性肝损伤

黄健佳^1,2，白雨曼¹，谢文婷¹，王荣梅³，邱文粤¹，周水莲¹，唐兆新¹，廖建昭¹，苏荣胜¹
¹华南农业大学兽医学院，中国广州，510642
²广州医药研究总院有限公司，中国广州，510240
³韶关大学生物与农业学院，中国韶关，512005
概要：急性肝损伤的发展可导致肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌，但目前尚无有效的治疗方法。本研究旨在探讨枸杞多糖（LBPs）对四氯化碳（CCl4）诱导的急性肝损伤的保护作用及其治疗机制。为了建立急性肝损伤模型，以1 mL/kg的剂量对实验犬进行CCl4溶液的腹腔注射。然后给治疗组的实验犬喂食枸杞多糖（20 mg/kg）。微观结果显示，CCl4诱导的肝脏结构损伤、过度纤维化和线粒体密度降低都可以通过给予LBPs得到改善。LBPs可以通过抑制Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1），促进蛋白（p62）、核因子E2相关因子2（Nrf2）和Nrf2下游的II期解毒基因和蛋白的产生，以及恢复过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的活性，恢复并增加肝脏的抗氧化能力。LBPs还可以增强线粒体呼吸能力，提高组织ATP水平，以及重新激活呼吸链复合体I-V以减轻线粒体的损伤。血清代谢组学结果显示，LBPs对急性肝损伤的治疗作用主要通过控制脂质代谢途径实现。9-羟基十八碳二烯酸（9-HODE）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）和磷脂酰乙醇胺（PE）可能是急性肝损伤的潜在标志物。这项研究证实，LBPs是一种有效的保肝药物，可以通过降低氧化应激、修复线粒体损伤和调节代谢途径来治疗急性肝损伤。

关键词组：急性肝损伤；氧化应激；线粒体功能障碍；代谢组学；枸杞多糖

AIFM1 variants associated with auditory neuropathy spectrum disorder cause apoptosis due to impaired apoptosis-inducing factor dimerization

Yue QIU, Hongyang WANG, Huaye PAN, Jing GUAN, Lei YAN, Mingjie FAN, Hui ZHOU, Xuanhao ZHOU, Kaiwen WU, Zexiao JIA, Qianqian ZHUANG, Zhaoying LEI, Mengyao LI, Xue DING, Aifu LIN, Yong FU, Dong ZHANG, Qiuju WANG, Qingfeng YAN

DOI: 10.1631/jzus.B2200081 Downloaded: 800 Clicked: 1037 Cited: 0 Commented: 0(p.172-184) <Full Text> <PPT> 414

Chinese summary <87> 听神经病相关AIFM1基因突变引起凋亡诱导因子二聚体形成障碍并导致细胞凋亡增加

邱悦¹，王洪阳²，潘华晔¹，关静²，严磊¹，范明杰^1,3，周辉¹，周煊皓¹，吴楷文²，贾则晓¹，庄倩倩¹，雷昭莹¹，李梦瑶¹，丁雪¹，林爱福¹，付勇⁴，张冬¹，王秋菊^2,*，严庆丰^1,3,5,*
¹浙江大学生命科学学院，中国杭州市，310058
²中国人民解放军总医院耳鼻咽喉研究所，中国北京市，100853
³浙江大学医学院第一附属医院儿科，中国杭州市，310003
⁴浙江大学医学院儿童医院，中国杭州市，310052
⁵浙江省细胞与基因工程重点实验室，中国杭州市，310058
概要：听神经病谱系障碍（ANSD）属于感音神经性耳聋，其特征为内毛细胞和/或听觉神经元的功能异常，但外毛细胞的功能正常。在听力障碍患者中，听神经病谱系障碍的发病率高达15%。我们前期通过突变筛查、生物信息学分析和蛋白表达等检测，在ANSD家系和某些散发病例中发现了凋亡诱导因子1（AIFM1）基因的几种点突变。为阐明AIFM1突变体的致病机制，本文使用CRISPR/Cas9系统构建了凋亡诱导因子（AIF）蛋白敲除的细胞系，及其稳定转染野生型和突变型AIF蛋白（p.T260A、p.R422W和p.R451Q）的细胞系，并且分析了AIF蛋白结构、AIF与辅酶的亲和力及细胞凋亡等情况。结果显示，上述AIF突变体可导致AIF蛋白二聚体形成障碍，损害AIF蛋白的生理功能。突变型AIF蛋白的还原速率显著低于野生型AIF蛋白。且在AIF突变型细胞系中，AIF蛋白的二聚体含量仅为AIF野生型细胞系的34.5%～49.7%，导致非caspase依赖性细胞凋亡。AIF突变型细胞系中凋亡细胞的平均百分比为12.3%～17.9%，显著高于对照组的6.9%～7.4%。特别是，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）处理显著提高AIF突变型细胞中的AIF蛋白二聚体含量，从而降低细胞凋亡。结果表明：AIFM1突变引起AIF蛋白二聚体形成障碍，使得细胞凋亡增加，导致ANSD发生；NADH是ANSD的潜在治疗药物。我们的研究结果有助于阐明ANSD的发病机制，并提供新的治疗方案。

关键词组：听神经病谱系障碍；凋亡诱导因子1（AIFM1）基因突变；二聚化；非caspase依赖性细胞凋亡；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）处理

Correspondence

Correspondence: Liensinine attenuates inflammation and oxidative stress in spleen tissue in an LPS-induced mouse sepsis model

Hanyu WANG, Yuanhao YANG, Xiao ZHANG, Yan WANG, Hui FAN, Jinfeng SHI, Xuelian TAN, Baoshi XU, Jingchao QIANG, Enzhuang PAN, Mingyi CHU, Zibo DONG, Jingquan DONG

DOI: 10.1631/jzus.B2200340 Downloaded: 787 Clicked: 1391 Cited: 0 Commented: 135(p.185-190) <Full Text> <PPT> 330

Chinese summary <88> 莲心碱可减轻LPS诱导的小鼠脓毒症模型中脾脏组织炎症和氧化应激反应

王晗毓¹，杨沅浩²，张潇¹，王彦²，樊慧¹，石锦峰¹，谭雪莲¹，徐宝石¹，强静超¹，潘恩壮¹，储铭仪¹，董自波¹，董井泉¹
¹江苏省海洋生物资源与环境重点实验室，江苏省海洋生物产业技术协同创新中心，江苏省海洋药物化合物筛选重点实验室，江苏海洋大学药学院，中国连云港市， 222005
²连云港市第二人民医院风湿免疫科，中国连云港市， 222000
概要：本研究基于脂多糖（LPS）诱导的小鼠脓毒症模型，探讨莲心碱（LIE）对脓毒症中脾损伤的潜在保护作用。脓毒症常伴有炎症、氧化应激和细胞凋亡，并将导致身体器官功能障碍，对脾脏损伤尤甚。将30只小鼠随机分为5组（n=6）：对照组、LPS （10 mg/kg）、LIE（10 mg/kg）+LPS、LIE （20 mg/kg）+LPS和LIE （40 mg/kg）+LPS。脾脏损伤通过苏木精-伊红染色（H&E）确定；采用定量聚合酶链反应（qPCR）检测脾脏组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、IL-10、IL-1β和一氧化氮合酶（iNOS）的转录水平。同时对包括丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）在内的氧化应激指标进行测定；采用TUNEL法检测细胞凋亡水平。结果显示，LIE可减轻脾脏组织病理学损伤并抑制细胞凋亡，显著降低促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β和iNOS的转录水平，并增加抗炎因子IL-10的表达。此外，LIE预处理后可降低MDA脂质过氧化指标，增强CAT、SOD和GSH-Px的抗氧化活性。综上所述，LIE具有潜在的抗氧化和抗炎能力，可减轻脾脏在脓毒症中的损伤。

关键词组：脓毒症；炎症反应；氧化应激；脾脏；莲心碱