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Bio-Design and Manufacturing

ISSN: 2096-5524 (print version); ISSN: 2522-8552 (electronic version); started in 2018, quarterly


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Bio-Design and Manufacturing (BDM) reports new research, new technology and new applications in the field of biomanufacturing, especially 3D bioprinting. As an interdisciplinary field, topics of this journal cover tissue engineering, regenerative medicine, mechanical devices from the perspectives of materials, biology, medicine and mechanical engineering, with a focus on manufacturing science and technology to fulfil the requirement of bio-design.


Bio-Design and Manufacturing

ISSN: 2096-5524 (print version); ISSN: 2522-8552 (electronic version); started in 2018, quarterly

   Cover:  <138>

<<<                         CONTENTS                         >>>

Research Article

Research Article: 3D-bioprinted cholangiocarcinoma-on-a-chip model for evaluating
drug responses

Qiong Liu, Luis S. Mille, Cesar Villalobos, Ingrid Anaya, Matthias Vostatek, Sili Yi, Wanlu Li, Junlong Liao, Huanghui Wu, Yongteng Song, Lize Xiong & Yu Shrike Zhang

DOI: 10.1007/s42242-022-00229-9 Downloaded: 442 Clicked: 444 Cited: 0 Commented: 0(p.373-389) <Full Text>

Chinese summary   <4>  【封面文章】哈佛医学院Yu Shrike Zhang等 | 基于3D生物打印的胆管癌芯片在药物筛选中的应用

本研究论文聚焦基于3D生物打印的胆管癌芯片在药物筛选中的应用。胆管癌(CCA)因为高异质性、低生存率,迫切需要开发有效的治疗药物。然而,现有的CCA药筛模型通常无效,也是至今临床上未有针对胆管癌有效药物的重要原因。为此,作者基于牺牲打印和3D生物打印,构建了仿生CCA芯片模型:将胆管细胞、肝细胞和血管内皮细胞用于模型的3D生物打印,从而实现高度的空间和管状微结构模拟,该模型在很大程度上类似于肝实质-血管-胆道系统的多细胞微环境和解剖微结构(图1),以进行高效的抗肿瘤药物筛选。

CCA是肝脏的原发性肿瘤,主要发生在肝外胆管腔内;60%-70%位于肝门周围区域,约25%位于远端导管,其余位于肝脏(图2a)。胆管细胞、肝细胞和血管在解剖学上有着非常密切的关系,并且通常被确定参与胆管疾病的病理生理学(图2b)。由于该疾病的复杂性,以及需要更好的体外模型来阐明CCA的发生、进展和药物筛选,文中作者提出的CCA模型从单层2D单培养改进为精心设计的、基于3D生物打印的3D共培养芯片模型,该模型由模拟细胞外基质的水凝胶和胆管细胞、肝细胞和血管内皮细胞组成的微环境构成(图2c-i-iii)。

作者首先利用牺牲打印,构建了3D 肝实质-血管-胆道多细胞芯片(图3a,b),并证明了3种细胞可以在共培养体系中保持细胞活性(图3c,d)。更有意义的是,当培养9天时,在CCA芯片模型中观察到RBE细胞的以局部增厚的方式过度生长,产生与体内类似的胆管狭窄(图3f),这意味着这些模型的微观结构和微环境有利于CCA细胞仿生生长和肿瘤增生,而传统的2D培养无法模拟这一特殊增殖现象。

为了进一步验证3D 肝实质-血管-胆道多细胞芯片的药筛用途,作者分别将环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)作用于2D和3D CCA芯片,CTX是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解,变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。CTX在体外无活性,主要通过肝脏P450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。结果证明,CTX对2D培养的胆管癌细胞无显著毒性,而作用于肝实质-血管-胆道多细胞CCA芯片的CTX,显示了剂量依赖的毒性作用(图4c)。以上结果说明了芯片中肝细胞提供了P450对抗肿瘤前药CTX的转化作用,验证了CCA芯片对抗肿瘤新药研发的优势性。

基于DLP的3D生物打印能够快速选择性地固化生物墨水,可根据具体设计实现交联3D结构,该结构包含比牺牲生物打印更复杂的结构。作者利用该技术打印了系列胆管癌芯片,具备以下特殊结构:1. 肝细胞-血管内皮细胞-胆管癌细胞工作的肝小叶结构(图5a,b);2. 模拟肝脏中双血供的血管微通道的空间解剖结构+模拟胆管树的双层分支导胆管结构(图5c);3. 互相交错的血管-胆管结构(图5d)。模块尺寸为6 mm×6 mm,厚度为5 mm。微通道的直径小至200–500 µm(图5e)。随后的灌注进一步证实了这些微通道的相互连接(图5f)。这些模型表明,其与天然CCA的复杂结构(传入血管和胆管穿过肝脏)的相似性得到了改善,并将成为未来CCA研究和筛选治疗方法的合适工具。

综上所述,该文通过牺牲或基于DLP的生物打印创建了一系列3D CCA芯片三培养模型,这些模型被证明在很大程度上模拟了天然CCA微环境与微结构,该模型代表了一种潜在的胆管癌新药研发和个性化抗胆管癌药物筛选方法。该文的第一作者为上海市麻醉与脑功能调控重点实验室、同济医学院脑功能与人工智能转化研究所、同济大学附属第四人民医院研究员刘琼,哈佛医学院Y. Shrike Zhang为通讯作者。

Research Article: Performance of novel 3D printing tools in removing coronary-artery
calcification tissue

Chuhang Gao, Zhaoju Zhu, Zirui Huang, Liujing Chen, Lihong Lu, Mingcheng Fang, Yao Liu & Bingwei He

DOI: 10.1007/s42242-022-00228-w Downloaded: 316 Clicked: 369 Cited: 0 Commented: 0(p.390-404) <Full Text>

Chinese summary   <5>  福州大学朱兆聚与高楚航等 | 基于冠状动脉旋磨术的新型旋磨刀具设计及性能验证

本研究论文聚焦冠状动脉粥样硬化介入治疗,提出了三种适用于冠状动脉旋磨术的新型旋磨刀具。冠状动脉旋磨术(Coronary Rotational Atherectomy,CRA)作为一种治疗重度血管钙化阻塞的有效手段,主要依靠微小磨头在体内高速磨削以达到去除钙化组织并恢复血运的功效。但由于旋磨过程中旋磨力、温度以及碎屑直接作用于人体,容易造成机体损伤,因此关于术中并发症的报道屡见不鲜。针对旋磨术中存在的组织损伤问题,本文提出了三种新型旋磨刀具并搭建配套实验平台,分别使用四种转速80000、110000、140000、170000rpm进行旋磨实验,分析旋磨过程中旋磨刀具参数与旋磨参数对旋磨力、温度、磨削深度以及磨屑的影响,观察旋磨刀具运动轨迹以及旋磨后的试样磨损情况。实验结果表明:所设计的旋磨刀具均能够有效旋磨去除模拟钙化组织;旋磨刀具在管腔内存在自转与公转两种运动形式,运动速度取决于旋磨转速大小;随着旋磨转速的增大,旋磨力、旋磨温升、磨削深度显著增大而磨屑粒径明显减小。同时,通过观察试样表面形貌可以得到单位时间内材料去除率受到转速与刀具参数的影响,高转速与粗糙刀具表面都会使材料去除率得到提升。

Research Article: Enhancement of intranasal mucosal immunization of mucosal vaccines
by ultrasonic treatment

Haowei Xu, Yang Liao, Mankovskaya Svetlana, Deguang Yang, Huaibin Wan & Zonghua Liu

DOI: 10.1007/s42242-023-00231-9 Downloaded: 371 Clicked: 308 Cited: 0 Commented: 0(p.405-422) <Full Text>

Chinese summary   <4>  暨南大学刘宗华团队 | 超声促进MnO₂疫苗制剂诱导鼻粘膜免疫应答

本研究论文聚焦于超声波辅助增强疫苗制剂的粘膜免疫递送。如今,大多数传染病的病原体通过粘膜部位侵入宿主,而粘膜疫苗的免疫接种是防治这些传染病的最佳手段。粘膜疫苗的接种方式,以口服递送与鼻腔递送最常见。然而,在递送过程中,由于疫苗制剂易被快速清除、难以穿过粘膜表层等原因,而导致递送效率低下,粘膜疫苗接种效果不佳。本文中,我们探究了是否可通过超声促进疫苗制剂的鼻粘膜递送而增强粘膜免疫应答。为此,我们以MnO2为疫苗载体/佐剂,在其表面涂覆COS以增强粘膜吸附性,进一步物理吸附模型抗原—OVA,构建成纳米颗粒状疫苗制剂MnO2@COS@OVA。通过鼻粘膜免疫接种研究发现,超声处理可促进抗原递呈和鼻粘膜组织中DCs与巨噬细胞的募集以及T细胞浸润。在超声辅助下,MnO2@COS@OVA颗粒可促进体内外DCs成熟,并促进体内效应记忆 T 细胞的产生,促进体外脾细胞分泌细胞因子。超声处理显著提高了实验鼠鼻粘膜与生殖道粘膜分泌型IgA抗体水平。此外,实验数据表明,MnO2@COS@OVA颗粒具有良好的生物相容性,对鼻粘膜组织与体内重要器官未造成明显损伤。这些数据表明,超声处理可促进粘膜疫苗诱导高效免疫应答,为粘膜疫苗开放与临床转化提供新思路。

Research Article: Trilayer anisotropic structure versus randomly oriented structure
in heart valve leaflet tissue engineering

Yuriy Snyder & Soumen Jana

DOI: 10.1007/s42242-023-00237-3 Downloaded: 328 Clicked: 380 Cited: 0 Commented: 0(p.423-438) <Full Text>

Chinese summary   <4>  密苏里大学Soumen Jana等 | 三层各向异性结构与随机取向结构在心脏瓣膜组织工程中的比较

本研究论文聚焦具有定向特征的异质结构在以组织工程法制造心脏瓣膜组的应用。现有假设认为,具有三层结构和各向异性力学特性的瓣膜基质可能对功能性和持久性组织工程瓣膜的制造产生积极作用。为了研究基质的各向异性结构和力学特性对细胞的影响,本研究使用聚己内酯聚合物电纺制备了三层各向异性纤维基质和随机定向各向同性纤维基质(作为对照)。结果表明,随机基质的径向和周向拉伸性能高于具备各向异性的三层基质,但二者的弯曲性能相似。在这两种基质上培养的猪瓣膜间质细胞分别产生了随机和三层细胞培养构建物。三层细胞培养结构具有强的各向异性的力学特性,细胞增殖率高出17%,胞外基质(如胶原蛋白和粘多糖)产量增加14%,并且基因和蛋白表达更优,表明相较于各向同性结构,三层构建物中的细胞处于更好的生长状态。此外,三层构建物的随机和径向层比环向层具有更多的波形蛋白、胶原蛋白、转化生长因子-beta 1(TGF-ß1)和转化生长因子-beta 3(TGF-ß3)基因表达。该研究证实,三层和随机基质的结构、拉伸和各向异性特性可以差异影响所打印结构中细胞和胞外基质的特性。

Research Article: 3D-printed engineered bacteria-laden gelatin/sodium alginate
composite hydrogels for biological detection of ionizing radiation

Ziyuan Chen, Jintao Shen, Meng Wei, Wenrui Yan, Qiucheng Yan, Zhangyu Li, Yaqiong Chen, Feng Zhang, Lina Du, Bochuan Yuan & Yiguang Jin

DOI: 10.1007/s42242-023-00238-2 Downloaded: 335 Clicked: 442 Cited: 0 Commented: 0(p.439-450) <Full Text>

Chinese summary   <4>  军事科学院军事医学研究院金义光团队 | 3D打印装载工程菌的明胶海藻酸钠复合水凝胶用于电离辐射的生物检测

本研究论文聚焦于工程化细菌检测环境因素的载体制备及制造研究。利用工程菌检测环境中的化学毒物、重金属、放射性物质等有害因素具有广阔的应用前景,但由于工程菌自身条件限制,大多无法在外界环境中现场应用。近年来,生物3D打印水凝胶被广泛用于活细胞培养、组织工程等方面,其在保证细胞活性的前提下还可根据不同应用场景进行形状的个性化设计,有望解决工程菌现场应用问题。本研究从环境电离辐射检测的问题出发,通过构建工程菌并根据性能进行筛选,得到了可在电离辐射诱导下产生绿色荧光信号的辐射响应工程菌。以明胶和海藻酸钠作为主要材料,设计不同配方的水凝胶,通过比较其成胶性能、压缩性能和可打印性等筛选得到最优的水凝胶载体。将工程菌载入水凝胶载体中,通过存活率和荧光强度检测发现3D打印水凝胶可作为活细菌的优良载体,为工程菌提供与培养基相媲美的培养条件以及支撑和保护作用。最终制备得到的3D打印载菌明胶/海藻酸钠复合水凝胶能在受到电离辐射时产生绿色荧光,实现环境电离辐射的报告。本研究采用的生物3D打印水凝胶技术为工程菌实现环境监测应用提供了新的策略,为环境电离辐射监测提供了一种新的方法。

Research Article: 3D printing of personalized polylactic acid scaffold laden
with GelMA/autologous auricle cartilage to promote ear
reconstruction

Xingyu Gui, Zhiyu Peng, Ping Song, Li Chen, Xiujuan Xu, Hairui Li, Pei Tang, Yixi Wang, Zixuan Su, Qingquan Kong, Zhenyu Zhang, Zhengyong Li, Ying Cen, Changchun Zhou, Yujiang Fan & Xingdong Zhang

DOI: 10.1007/s42242-023-00242-6 Downloaded: 357 Clicked: 389 Cited: 0 Commented: 0(p.451-463) <Full Text>

Chinese summary   <4>  四川大学樊渝江周长春团队 | 3D打印个性化聚乳酸支架复合GelMA自体耳廓软骨碎片以促进耳廓重建

本研究论文聚焦于通过3D打印和组织工程相结合来精确重建耳廓。目前,小耳畸形导致的耳廓缺损在临床上通常采用自体肋软骨重建耳廓。这种方法对患者创伤大,可塑性困难,形状不精确。三维打印技术在个性化植入物的临床应用中取得了巨大突破。本研究采用3D打印和组织工程方法相结合以促进耳廓重建。首先,3D打印了精确定制的聚乳酸(PLA)耳廓支架,然后将耳廓软骨碎片加载到PLA支架中以重建耳廓。在体外,研究了负载不同大小兔耳软骨碎片的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶,以评估各种自体软骨碎片的再生活性。在体内,将大鼠耳软骨碎片放置在设计的多孔PLA耳廓支架中,以促进耳廓重建。结果表明,软骨碎片中的软骨细胞能够在体外维持形态表型。经过三个月植入观察,多孔支架复合软骨碎片有利于促进体内软骨的再生。由此,自体软骨碎片结合3D打印技术在耳廓重建中显示出良好的潜力。

Research Article: The use of machine learning to predict the effects of cryoprotective
agents on the GelMA-based bioinks used in extrusion cryobioprinting

Qian Qiao, Xiang Zhang, Zhenhao Yan, Chuanyu Hou, Juanli Zhang, Yong He, Na Zhao, Shujie Yan, Youping Gong & Qian Li

DOI: 10.1007/s42242-023-00244-4 Downloaded: 367 Clicked: 417 Cited: 0 Commented: 0(p.464-477) <Full Text>

Chinese summary   <4>  郑州大学张响李倩教授团队丨使用机器学习算法预测冷冻生物打印中冷冻保护剂的效果

本研究论文聚焦于冷冻生物打印中冷冻保护剂的配方及其性能预测研究。利用机器学习算法,以细胞存活率为指标,预测不同配方的冷冻保护剂的性能。冷冻生物打印将挤出式生物打印与冷冻保存相结合,具有解决传统生物打印缺乏货架可用性问题的巨大潜力。为了保证细胞在冷冻状态下的活性,同时避免二甲基亚砜(DMSO)可能产生的毒性,无DMSO的生物墨水设计是冷冻生物打印的关键。然而,开发通用和高效的生物墨水需要大量的实验。本研究首先通过实验比较了两种常用的冷冻保护剂(CPA)配方。结果表明,乙二醇作为渗透性CPA的效果比甘油的保护性能好6.07%。随后建立了两个数据集和四个不同的机器学习模型来预测实验结果。比较了多元线性回归(MLR)、决策树(DT)、随机森林(RF)和人工神经网络(ANN)算法的预测能力,其顺序为ANN>RF>DT>MLR。然后将所建立的ANN模型应用于另一个数据集。结果表明,使用机器学习算法可以准确预测由不同CPA组成的生物墨水的效果。此外,本研究提出的方法具有泛化性,有望加快用于冷冻生物打印的生物墨水的研究和发展。

Review

Review: The feasible application of microfluidic tissue/organ-on-a-chip
as an impersonator of oral tissues and organs: a direction for future
research

Nima Farshidfar, Sahar Assar, Mohammad Amin Amiri, Sarina Sahmeddini, Shahram Hamedani, Moein Zarei & Lobat Tayebi

DOI: 10.1007/s42242-023-00235-5 Downloaded: 1225 Clicked: 339 Cited: 0 Commented: 0(p.478-506) <Full Text>

Chinese summary   <4>  伊朗Nima Farshidfar等 | 微流控组织器官芯片作为口腔组织和器官模仿器的可行应用:未来研究方向

本综述论文聚焦微流控组织/器官芯片作为口腔组织和器官模仿器的可行应用。目前,细胞培养模型在确定各种条件下的细胞行为方面发挥着关键作用。然而,准确模拟仿生理状况的细胞行为仍然是一个挑战。为了克服这一挑战,研究人员已经尝试开发了三维细胞培养模型。微流体组织/器官芯片(TOOC)是一种新装置,它为研究人员提供了在几乎与身体生理条件相似的培养基中培养细胞的可能性。TOOC可以设计成简单或复杂的模型,这些模型大多通过软光刻制造。这些新颖的结构已被开发用于模拟各种组织和器官的状况;然而,口腔和牙齿组织的微流体模型尚未得到广泛应用。TOOC在口腔组织/器官中的应用可以提供研究细胞与牙科中使用的生物材料的相互作用的机会。此外,TOOC可以提供更准确地研究口腔组织/器官的细胞相互作用和发育阶段的机会。本文综述了口腔组织TOOC开发领域的当前进展,全面了解了这一新兴概念,展示了迄今为止这些新模型在口腔组织/器官模仿方面的进展和应用,并揭示了TOOC面临的局限性。此外,还讨论了未来的应用前景。

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